Psychoterapia warszawa
psychoterapeuta warszawa, psychoterapeuta Wrocław, psychoterapia, psychoterapia warszawa

Ponatynib w opornych na chromosomach białaczkach pozytywnych Leukemias AD 2

Posted in Uncategorized  by admin
September 10th, 2018

Głównym mechanizmem oporności jest mutacja domeny kinazy BCR-ABL.11,12 Jedną z najczęstszych mutacji, która występuje u do 20% pacjentów opornych na inhibitory kinazy tyrozynowej, 12-17 jest tzw. odstraszacz T315I, 18, który blokuje dostęp leku do miejsca wiążącego ATP enzymu i nadaje wysoki stopień oporności na wszystkie obecnie zatwierdzone inhibitory kinazy tyrozynowej. Rysunek 1. Rysunek 1. Struktura i aktywność Ponatinibu. W panelu A ponatynib (pokazany jako niebieskie i żółte sfery wypełniające przestrzeń) wykazuje optymalne dopasowanie do wnęki wiążącej ABL-T315I (wskazane przez wzór siatki). W panelu B potrójne wiązanie (żółte) jest unikalną cechą strukturalną ponatynibu (niebieskiego), która pozwala mu omijać zmutowaną resztę gatunkową I315 (czerwone kule wypełniające przestrzeń). W panelu C stężenie ponatynibu (jako średniej geometrycznej) pokazano w 24-godzinnym okresie u pacjentów w dniu 29 po podaniu 0 godzin. Grupy dawek i liczba pacjentów, którzy mogliby być oceniani w każdej grupie, były następujące: 2 mg, 2 pacjentów; 4 mg, 6 pacjentów; 8 mg, 6 pacjentów; 15 mg, 8 pacjentów; 30 mg, 9 pacjentów; 45 mg, 21 pacjentów; i 60 mg, 9 pacjentów. Linia przerywana wskazuje stężenie, które całkowicie tłumi powstawanie mutacji BCR-ABL w analizach przedklinicznych.20 W panelu D, farmakodynamiczna aktywność ponatynibu, na podstawie fosforylacji CRKL (pCRKL), zastępczego markera dla BCR- Hamowanie ABL jest pokazane w zależności od dawki dla 43 pacjentów z Ph dodatnim, którzy mogliby zostać poddani ocenie. Pokazano obniżenia od linii podstawowej o co najmniej 50%, 25% do mniej niż 50% lub poniżej 25% w punktach czasowych minimalnych (przed podaniem ponatinibu). (Szczegółowe informacje znajdują się w załączniku E do Dodatku Aneks, dostępnym wraz z pełnym tekstem tego artykułu na stronie.) W panelu E, zależną od dawki odpowiedź molekularną przedstawiono u dwóch reprezentatywnych pacjentów z przewlekłą CML z mutacją T315I, którzy byli poddawanych eskalacji dawki ze zmianami w transkryptach BCR-ABL, pokazanych jako stosunek BCR-ABL do ABL (wyrażony jako procent w skali międzynarodowej21) w czasie. Linia przerywana wskazuje próg dla uzyskania głównej odpowiedzi molekularnej (MMR). Niebieska linia wskazuje dawkę ponatynibu w każdym punkcie czasowym. W lewym panelu pierwszy pacjent miał odpowiedź molekularną 4 (współczynnik transkrypcji . 0,01% [International Scale] we krwi obwodowej) podczas badania. W prawym panelu drugi pacjent miał częściową odpowiedź cytogenetyczną.
Ponatynib (AP24534) jest produktem obliczeniowego i strukturalnego podejścia do projektu inhibitora kinazy drobnocząsteczkowej tyrozyny. Zawiera nowe wiązanie potrójnego wiązania, które pozwala uniknąć przeszkody przestrzennej spowodowanej przez masywną resztę izoleucyny w pozycji 315 w mutancie T315I (Figura 1A i 1B). 22 Eksperymenty in vitro wykazały, że ponatynib wykazuje silną aktywność wobec natywnego BCR-ABL i przeciwko wszystkim badanym zmutowanym formom BCR-ABL (w tym T315I)
[patrz też: charakteropatia, kwasy aha w kosmetyce, zaburzenia przetwarzania sensorycznego ]

Tags: , ,

Komantarze do artykulu sa obecnie zamkniete, popros administratora strony o ich otwarcie jesli chcesz wziasc udzial w dyskusji pod artykulem. Kontakt do administracji w zakladce kontakt.(Mozliwe jest rowniez przeslanie propozycji tematow ktore mozemy uwzglednic w nastepnych naszych artykulach, bedziemy wdzieczni za wasze cenne sugestie i postaramy sie je wykorzystac przy kolejnych wpisach.)

Powiązane tematy z artykułem: charakteropatia kwasy aha w kosmetyce zaburzenia przetwarzania sensorycznego